«Конструирование белка… представляет первый существенный шаг к более общей возможности молекулярного конструирования, которая позволила бы нам структурировать материю атом за атомом».
Кевин Алмер, директор по перспективным исследованиям корпорации Genex (из первой главы книги Э. Дрекслера «Машины создания»)

Молекулярное моделирование и конструирование (молекулярный дизайн) — это звенья общего процесса создания молекулярной системы от замысла до воплощения. С большой долей условности технологию создания молекулярной системы можно отнести либо к биотехнологии, когда речь идет о биомолекулах, например о протеинах (белках), либо к нанотехнологии.
Нельзя объять необъятное, поэтому в рамках статьи речь пойдет о молекулярном моделировании и дизайне биомолекул.

Если рассматривать эти вещи с точки зрения фундаментальной науки, то вопрос, для чего все это «делается», обычно не возникает. Применительно же к технологии он правомерен. В нашем случае целевыми областями (и, соответственно, экономическим базисом) молекулярного моделирования и конструирования являются медицина (прежде всего фармацевтика), биотехнология и сельское хозяйство.

При конструировании, предположим, нового самолета используются средства автоматизированного проектирования (САПР). Такие системы можно было бы использовать и при молекулярном конструировании, но в отличие от авиастроения, где нам давно известно, как ведет себя тот или иной материал, каковы параметры упругости того или иного сплава, какова аэродинамика основных частей, в молекулярном дизайне о конструктивных параметрах «деталей» и «материалов» сведений пока еще очень мало. Не хватает знаний о свойствах тех «кирпичиков», из которых можно  легко строить новые молекулярные системы. И это уже не технологическая, а фундаментальная научная задача.

Существует несколько способов «делания» науки. Двигаясь классическим путем, небольшая группа ученых работает в лаборатории, периодически публикуя свои результаты и знакомясь с результатами своих коллег по материалам научных журналов (или через Интернет). Но в молекулярном моделировании слишком велики объемы информации и слишком быстро они растут. Поэтому возникла идея — привлечь добровольцев, подобных тем, которые сейчас обрабатывают информацию с радиотелескопов (проект SETI@home) и занимаются поиском новых лекарственных препаратов, используя для этого собственные компьютеры.

MD@home (MD — сокращение от «молекулярная динамика», см. рис. 1). Его задача — изучить свойства и поведение упомянутых выше «кирпичиков», то есть получить тот исходный материал, который можно было бы использовать в молекулярных САПР. Проект организован группой молекулярной динамики (www. moldyn.ru) кафедр биофизики и биоинженерии биологического факультета МГУ. Руководит группой профессор К. В. Шайтан. Главное направление исследований — изучение фундаментальных принципов формирования структур природных биополимеров и использование этих принципов для создания искусственных биомолекулярных систем, в особенности — белков.

Вряд ли будет преувеличением сказать, что львиная доля трудностей в молекулярном моделировании связана с пространственной структурой белковых молекул. Здесь мы не обойдемся без небольшого теоретического экскурса, посвященного пространственной (или третичной) структуре белковых молекул.

Синтез… Результатом молекулярного конструирования является проект трехмерной структуры молекулы. Воплотить его «в жизнь» можно различными способами. Теоретически, задача может быть решена при помощи устройства молекулярных размеров – так называемого наноманипулятора. «Теоретически решена» означает, что никто пока не объявил о создании такого инструмента. Практически же, белковые молекулы умеют собирать из отдельных аминокислот молекулярные биологи. У них уже есть действующий наноманипулятор – это рибосома клетки, надмолекулярная структура, собирающая нужные организму (клетке) протеины на основе генетической программы. Для тех, кто интересуется биологическим аспектом молекулярного конструирования можно посоветовать посетить российский молекулярно-биологический портал – www. molbiol.ru. У химиков есть свой способ синтезировать молекулы. Органический синтез белковых молекул - это крайне длительный многостадийный процесс. В 1962 году американский ученый Роберт Меррифилд предложил оригинальную идею синтеза, существенным образом упростившую и ускорившую процесс. Метод получил название твердофазного. В этом методе синтез осуществляется в колонке, заполненной твердым сорбентом, на котором фиксируются растущие молекулярные цепи. За один цикл синтезируемая молекула увеличивается на одно звено – мономер. Подобным способом «собираются» не только белки, но и нуклеиновые кислоты. За синтез нескольких пептидов и фермента рибонуклеазы твердофазным методом Р. Меррифилд получил в 1984 году Нобелевскую премию.  Оказалось, что твердофазный синтез не слишком сложно автоматизировать. Сейчас целый ряд коммерческих компаний предлагают соответствующее оборудование – пептидные синтезаторы и синтезаторы ДНК (например, фирма Applied Biosystems www.appliedbiosystems.com). Отметим, что производительность такого оборудования еще не достаточно высока – за сутки синтезируется цепь длиной не более чем в несколько десятков мономеров. Литература: Халимская Л.М. Химический синтез белков и нуклеиновых кислот с использованием автоматических синтезаторов (см. www.pereplet.ru/obrazovanie/stsoros/1091.html).

Э.

Фишер в 1902 году установил, что белковые молекулы представляют собой гигантские полипептиды (биополимеры), построенные из остатков двадцати типов альфа-аминокислот¹ (пептидов). Последовательность аминокислот — это так называемый биологический текст, описывающий белковую молекулу. Он соответствует генетической последовательности, по которой белок синтезируется в клетке. Это есть первичная структура белка.

Полипептидные цепи, сворачиваясь, образуют конфигурации спиралевидной или слоистой формы (альфа-спирали и бета-слои). Это элементы вторичной структуры белковой молекулы. Понятие вторичной структуры белка было введено Л. Полингом и Р. Кори. Элементы вторичной структуры и неспирализованные участки полипептидной цепи сворачиваются в компактную белковую глобулу с уникальным пространственным расположением атомов. Это и есть третичная или пространственная структура молекулы.

Надо сказать, что есть еще и четвертичная структура белковой молекулы. Она характеризует строго определенную структуру комплекса или конгломерата крупных белковых молекул (субъединиц).
Принцип образования уникальной пространственной структуры белков — до сих пор не решенная загадка. Дело в том, что простейший подсчет показывает: если бы полипептидная цепь при сворачивании в глобулу перебирала бы случайным образом близкие по энергии конфигурации, то времени жизни Вселенной не хватило бы для сворачивания цепи в уникальную, определенную функциональным назначением пространственную структуру (парадокс Левенталя). Кроме того, не каждый полипептид сворачивается в белковую структуру.

1 (назад)Приставка «альфа» связана с понятием изомерии.