Свежий номер №21 (398) / Tabulettae ex machina Дата публикации: 05.06.2001 Александр Шкроб, shkrob@ibmh.msk.su
Лекарства - это химические вещества, которые тем или иным способом вводят в организм, чтобы устранить или предотвратить различные заболевания. Обычно лекарства представляют собой более или менее сложные смеси. Лекарства обязательно содержат биологически активные соединения, которые, собственно, и вызывают нужный эффект (о них и пойдет речь дальше), тогда как остальные компоненты выполняют различные вспомогательные функции. Запомните главное: практически все биологически-активные соединения, как природного происхождения, так и синтезированные химиками, активны прежде всего потому, что они связываются в организме с молекулами биополимеров, обычно белков: ферментов или рецепторов. Почему так? Это понятно, если вспомнить, что ферменты - биологические катализаторы, а рецепторы так или иначе управляют работой ферментов в ответ на химические или иные внешние сигналы. Скорости всех биохимических реакций тщательно сбалансированы эволюцией, так что и аномальное ускорение, и аномальное замедление отдельных реакций - вредны. Если организму не удается каким-либо образом компенсировать подобные отклонения от нормы - те проявляются в виде заболеваний. И, напротив, возвращение к норме есть выздоровление, или, по крайней мере, устранение признаков болезни. Вот пример: если с помощью аспирина подавить в организме синтез так называемых простагландинов - химических сигналов тревоги, - утихают воспалительные процессы, являющиеся ответом на эти сигналы. Ферменты - очень эффективные катализаторы, поэтому каждого отдельного фермента требуется очень мало. Соответственно, нужно очень мало того биологически активного соединения, которое связывается с данным ферментом, изменяя его каталитическую активность (обычно - подавляя или, по-научному, ингибируя, реже - увеличивая, активируя). Но это при условии, что каждая молекула, скажем, ингибитора непременно будет связана ферментом-мишенью и такой фермент-ингибиторный комплекс будет устойчив неопределенно долго. В действительности эти комплексы обладают ограниченным временем жизни, распадаясь на исходные компоненты - фермент и ингибитор (если только за время жизни комплекса, благодаря особенностям их строения, фермент и ингибитор не сшиваются химическими связями). Кстати, молекулы, обратимо связываемые белками, независимо от их функции называют белковыми лигандами. Разумеется, далеко не всегда связывание сказывается на активности фермента или рецептора. Обычно это происходит, если молекула-эффектор занимает место, предназначенное для субстрата или, соответственно, сигнальной молекулы, - и тогда речь идет о конкуренции за общий участок связывания. Однако есть сколько угодно примеров неконкурентного ингибирования, когда эффектор изменяет активность мишени, связываясь вдали от участка связывания естественных лигандов. Отношение скоростей распада и образования фермент-ингибиторного комплекса называют константой диссоциации комплекса; чем она меньше, тем дольше время его жизни. Химики в таких случаях говорят о высоком сродстве компонентов комплекса, а физико-химики - о большой свободной энергии комплексообразования. Напротив, чем больше константа диссоциации, тем выше концентрация ингибитора, необходимая для превращения большинства молекул фермента в комплексы. Итак, на одном конце шкалы располагаются соединения, которые в разумных концентрациях практически не связываются ферментом, а на другом - те, которые практически от него не «отлипают». Однако мало добиться нужной константы диссоциации. Представьте, что ингибитор связывается не только нужным ферментом, но и многими другими белками. Мало того что в этом случае он расходуется попусту, такое «дикое» связывание может натворить много лишнего и неожиданного. Отсюда вывод: требуется еще и максимальная избирательность связывания. В совокупности эти два требования обеспечивают, с одной стороны, уменьшение требуемой дозы будущего лекарства, а с другой - сокращение числа побочных эффектов. Разумеется, на самом деле требований неизмеримо больше, а корреляция с нежелательными последствиями не столь проста. Большая величина и избирательность сродства при взаимодействии эффективных лекарственных веществ с биополимерами, будь то ферменты, рецепторы или что-то еще, в сущности, имеет ту же молекулярную природу, что и биологическое узнавание молекул, которое обеспечивает упорядоченность во времени и пространстве разнообразных биохимических процессов. Разница лишь в том, что в нашем случае один из компонентов образующегося молекулярного комплекса - экзогенный, то есть вносится в организм извне. За последние десятилетия наука очень многое узнала о механизмах биологического узнавания. Сильно упрощая, можно выявить в них два главных компонента - геометрическую или, как говорят, пространственную комплементарность контактных поверхностей молекул в комплексах (каждому выступу отвечает адекватная выемка) и совокупность взаимодействий между этими молекулами: электростатических, гидрофобных, водородных (то есть обусловленных образованием так называемых водородных связей). Вот аналогия: предпосылкой надежности резьбовых соединениях является большая площадь контактных поверхностей, однако этого мало - нужен еще достаточно большой коэффициент трения между ними. Для нас важно, что и комплементарность, и энергетика межмолекулярных взаимодействий в настоящее время поддаются расчету и описываются наборами численных параметров.
|